UreG, une enzyme qui a besoin de désordre pour fonctionner
« La vie cellulaire a besoin de désordre : certaines enzymes doivent rester flexibles pour fonctionner correctement et nécessitent une structure désordonnée ». Telles sont les conclusions d’une étude - qui vient d’être publiée dans le journal Scientific Reports - menée par Elisabetta Mileo, du Laboratoire BIP à Marseille (BIP-UMR7281, CNRS-AMU), en collaboration avec Barbara Zambelli de l’Université de Bologne (Italie).
Objet de la recherche, UreG est une enzyme permettant l’insertion du nickel dans l’uréase, une protéine impliquée dans la pathogénicité de certaines bactéries, telles que Helicobacter pylori, l’agent responsable de l’ulcère gastrique. Il y a quelques années, les chercheurs avaient déjà montré que UreG n’a pas une structure unique, mais fluctue au travers d’un ensemble continu de conformations. Dans ce nouveau travail, ils ont étudié ce qu’il se passe lorsque cette flexibilité est altérée sous l’influence de composés modifiant la rigidité structurale des protéines. En combinant les techniques de marquage paramagnétique couplé à la RPE, la RMN et des tests d’activité, les deux équipes, française et italienne, ont analysé en détail la relation entre plasticité structurale et activité enzymatique. Leurs résultats montrent que si UreG est maintenue dans une structure tridimensionnelle trop rigide, elle perd complètement sa capacité à agir, et qu’une certaine fenêtre de flexibilité structurale est nécessaire pour une activité optimale.
Les protéines intrinsèquement désordonnées ont fait leur irruption en Biologie il y a une quinzaine d’années. Jusque-là , désordre structural rimait avec dénaturation, mais un nombre croissant de systèmes ont été identifiés dans lesquels le désordre, avec les multiples transitions structurales qu’il permet, joue un rôle fonctionnel essentiel : signalisation cellulaire, régulation, reconnaissance entre partenaires, .., autant de domaines où les systèmes désordonnés ou partiellement désordonnés assurent des fonctions clés. A l’inverse, dans les systèmes enzymatiques, la précision structurale semblait de rigueur, et la relation structure-fonction (avec le modèle « clé-serrure »), le paradigme permettant de comprendre la spécificité de substrat et la sélectivité catalytique. Les travaux récents menés par la collaboration franco-italienne sur l’enzyme UreG viennent de battre en brèche cette vision. Ce résultat surprenant révèle ainsi le rôle émergeant que les hétérogénéités structurales et l’échantillonnage conformationnel peuvent avoir dans l’activité de certaines enzymes.
Ce changement de paradigme renouvelle fortement notre compréhension du rôle de la dynamique protéique dans la fonction et l’évolution des enzymes. Il pourrait également avoir des retombées importantes en recherche pharmaceutique en ouvrant de nouvelles perspectives pour le développement d’inhibiteurs enzymatiques, actuellement basé sur une vision rigide des interactions entre principes actifs et enzymes cibles.
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Source:
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The relationship between folding and activity in UreG, an intrinsically disordered enzyme.
Marta Palombo1, Alessio Bonucci2, Emilien Etienne2, Stefano Ciurli1, Vladimir N. Uversky3,
Bruno Guigliarelli2, Valérie Belle2, Elisabetta Mileo2* & Barbara Zambelli1*
Sci. Rep. 2017, 7, 5977. DOI:10.1038/s41598-017-06330-9
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1Laboratory of Bioinorganic Chemistry, Department of Pharmacy and Biotechnology, University of Bologna, Viale G. Fanin 40, Bologna, 40127, Italy.
2Aix-Marseille Univ, CNRS, IMM (FR 3479), BIP (UMR 7281), 31 chemin Joseph Aiguier, Marseille, 13402, France. 3Department of Molecular Medicine, University of South Florida, 12901 Bruce B.Downs Blvd., Tampa, MDC07, USA.
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Contact chercheur :
Elisabetta Mileo
Unité de Bioénergétique et Ingénierie des Protéines
CNRS UMR 7281 – Aix-Marseille Université
Institut de Microbiologie de la Méditerranée
31 chemin J. Aiguier 13009 Marseille.
tel : 04-91-16-46-10
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